Un antidiabétique trop bien toléré + Des "nègres" font du marketing médical

La rosiglitazone est un médicament pour lutter contre le diabète : il a été mis sur le marché alors que que des études sur les effets secondaires - comme le risque d'infarctus - faisaient défaut.

Un médicament antidiabétique à grand succès, la rosiglitazone, sur le marché depuis dix ans, est actuellement sur la sellette, aux Etats-Unis comme en Europe : ce blockbuster augmenterait légèrement le risque d'infarctus du myocarde, un effet secondaire qui a été ignoré ou minimisé pendant des années.

Dans son édition du 6 septembre, le British Medical Journal (BMJ) décortique ce qu'il convient de nommer l'"affaire Avandia", le nom sous lequel le médicament a été commercialisé par GlaxoSmithKline (GSK). Les pièces du dossier montrent que le laboratoire pharmaceutique, mais aussi les instances de régulation, les cliniciens et les journaux médicaux ne sont pas exempts de reproches.

Aux Etats-Unis, l'agence chargée de l'autorisation des médicaments, la Food and Drug Administration (FDA), a convoqué en juillet un comité de 33 experts pour décider de l'éventuel retrait du marché de l'antidiabétique. De son côté, le comité sur les médicaments à usage humain de l'Agence européenne du médicament (EMA) a examiné, mercredi 8 septembre, le dossier de la rosiglitazone. Il doit statuer sur le maintien ou non de son autorisation de mise sur le marché, accordée en 2000, lors de sa réunion du 20 au 23 septembre.

Au tournant des années 2006-2007, Avandia rapportait environ 3 milliards de dollars par an à GSK et représentait le deuxième médicament le plus rentable pour le laboratoire. En France, bien que prescrit à 10 % des diabétiques, contre 70 % aux Etats-Unis, il est en valeur le premier antidiabétique vendu.

Dans les articles qu'il consacre à l'affaire, le BMJ se demande "ce qui a cloché" et appelle à une révision des règles d'autorisation de mise sur le marché (AMM) des nouveaux médicaments. La rédactrice en chef du BMJ, Fiona Godlee, estime que la rosiglitazone n'aurait pas dû recevoir de feu vert sur la base des données fournies il y a dix ans. M^me Godlee considère que le médicament devrait être retiré du marché.

La rosiglitazone appartient à la dernière-née des classes d'antidiabétiques, les glitazones. La précédente datait des années 1950. L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé rappelle que, dans le cadre de l'autorisation accordée par l'EMA, "la rosiglitazone est indiquée en France en deuxième intention après échec ou intolérance des autres médicaments antidiabétiques oraux, contrairement aux Etats-Unis où elle peut être prescrite en première intention". Des deux côtés de l'Atlantique, les associations de personnes diabétiques comme beaucoup de diabétologues avaient accueilli avec enthousiasme l'arrivée de ce nouveau produit. "Le médicament était conceptuellement très intéressant, car il permettait au foie et aux muscles de retrouver leur sensibilité à l'action de l'insuline et les débarrassait de leur graisse", raconte le professeur André Grimaldi, qui dirigeait le service de diabétologie à La Pitié-Salpêtrière (Paris). Les Etats-Unis ont autorisé le médicament en 1999 ; l'Europe l'année suivante.

Responsable éditoriale des enquêtes au BMJ, Deborah Cohen a eu accès à des documents confidentiels, obtenus dans le cadre de la loi britannique sur la liberté d'information. Elle oppose, d'une part, la rigueur avec laquelle la FDA a décortiqué les données des essais cliniques mettant en cause la sécurité de la rosiglitazone sur le plan cardiovasculaire et, d'autre part, "le secret entourant les procédures chez le régulateur européen, l'EMA", qui ne dispose pas des mêmes moyens. Elle souligne : "Nous n'avons toujours pas une idée claire des raisons pour lesquelles, après l'avoir initialement rejeté en octobre 1999, l'EMA a donné une AMM à la rosiglitazone en juillet 2000 en l'absence de nouvelles preuves."

D'autant que plusieurs membres de la commission de l'EMA examinant la demande d'autorisation avaient exprimé leurs préoccupations du fait que "le rapport risque/bénéfice à long terme de la rosiglitazone (était) encore inconnu et qu'il y avait plusieurs soucis en matière de sécurité". L'EMA avait demandé à GSK deux études supplémentaires. La première visait à évaluer l'effet du produit sur la structure et la fonction cardiovasculaire des patients ayant un diabète de type 2 et une insuffisance cardiaque chronique ; la seconde, l'étude "Record", examinait sur une durée de six ans la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.

L'étude Record a fait l'objet en 2010 d'un très long et très critique rapport d'un responsable de la FDA, Thomas Marciniak, qui a eu accès aux données individuelles de chacun des participants. "Nous n'avons pas examiné le protocole avant la mise en route de l'étude. Si cela avait été le cas, nous l'aurions jugé inacceptable", écrit-il. De plus, l'expert américain signale avoir trouvé, sur 549 dossiers, "70 problèmes sérieux, qui, quatre fois sur cinq favorisaient la rosiglitazone".

Dans un article publié par le BMJ, deux éminents spécialistes britanniques, Richard Lehman et John Yudkin, et un américain, Harlan Krumholz, s'inquiètent sérieusement de ce que "les agences autorisant les médicaments aux Etats-Unis et en Europe refusent toujours de demander des preuves de la sécurité cardiovasculaire avant d'autoriser des médicaments contre le diabète de type 2".

Pour le professeur Grimaldi, "ce qui est en cause dans le cas de la rosiglitazone, ce n'est pas son efficacité, réelle, mais la place qui lui a été accordée dans la stratégie thérapeutique contre le diabète". Pour le diabétologue, c'est une erreur d'avoir voulu inclure ce nouveau médicament dans le traitement précoce, même en association à des antidiabétiques plus anciens.....

Des "nègres" font du marketing médical

Le recours à des "nègres" pour rédiger des articles favorables à des médicaments, que signent ensuite des médecins hospitalo-universitaires, est un phénomène en expansion. Il est difficile à déceler et à quantifier, sauf lorsqu'une procédure judiciaire permet un accès complet à des documents confidentiels. C'est ce qui s'est produit à propos d'un médicament hormonal, le Prempro, utilisé aux Etats-Unis pour traiter les troubles liés à la ménopause. Des faits rapportés, mardi 7 septembre, par la revue PLoS Medicine......

Entre 1997 et 2003, une officine spécialisée, DesignWrite, a ainsi produit de manière occulte pour le compte de Wyeth "plus de 50 articles publiés dans des revues à comité de lecture, plus de 50 articles courts et posters pour des manifestations scientifiques, suppléments à des journaux, documents à usage interne, kits de diapositives et symposiums..."

Une vingtaine d'articles ont été payés 25 000 dollars pièce. DesignWrite était chargé de la gestion des "auteurs", loin d'être tous exigeants sur le contenu du texte.

extrait le monde 110910